一致性评价释疑：为什么“溶出一致≈疗效一致”？
作者：佚名 来源:医药网 2017-8-18 
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理由2 弥补BE试验自身局限性
《日本橙皮书》指出，仿制药的生物利用度与原研药存在差别，主要是因政府批准时所采用的评价法有问题。1980年前，日本国家局仅要求进行动物实验来验证血药浓度一致性，但这无法保证人体内生物利用度一致。1980年后，虽然要求将动物改为人体，但并未要求企业进行仿制制剂体外溶出行为与原研制剂的全面比较研究，因此可以说品质监管依然不够充分，这主要是因为BE试验自身存在的不足所致。
美国Hatch-Waxman法案推出BE试验时有1个核心前提：假设在健康人群中取得的生物等效性研究数据对患者是等同的。日本学者经研究发现：在很多情形下该假设不成立，因年轻人体内环境与中老年人相差甚远，但苦于伦理要求无法采用各年龄段、男女各半方式进行BE试验；且试验费用高昂、企业无法承受。因此，日本开创性地采用体外溶出评价手段来弥补BE试验的局限性。
此外，在日本，随着老年化社会的进展，胃酸缺乏人群日益增多。研究表明，pH值的变化将显著影响药物的生物利用度。这揭示出：必须要求企业在进行仿制药研发时进行多介质溶出行为的比较研究，且应一致。
根据以上研究结论，1997年厚生省修订了《仿制药生物等效性试验指导原则》，要求仿制药研发时必须进行pH 1.0～7.0范围的溶出行为比对研究，并应一致。倘若出现不一致，其后的生物等效性试验必须采用胃酸缺乏人群或该药物适应症人群作为BE试验受试者。通过该修订，日本当局便有信心保证，其批准的仿制药的质量与原研药出现临床疗效不一致的可能性几乎不存在了。
另一种情况，如仿制“非那雄胺制剂”和“盐酸坦索罗辛缓释制剂”，倘若出现体外溶出行为不一致的某条溶出曲线，日本药监局会要求该仿制药企业必须采用18～24位老年男性作为BE试验受试者，因为该药的适应症仅针对此类人群。如此，日本仿制药企业均极为务实地将各条溶出曲线做到一致后再来申报，此举极大地促进了该国制剂水平的提升。
理由3 替代已上市仿制药再评价工作的“BE试验”
《仿制药生物等效性试验指导原则》修订后，衍生出“已批准上市的仿制药按新评价法，若出现体外溶出行为与原研药不一致现象，如何应对”的新课题。为此，厚生省原安全科设立了“重新评估已上市药物质量”的研究课题与国家工程。
经研究，日本发现很多已上市药物的体外溶出行为与原研药不一致，担心这些药物的体内生物利用度在某类患者体内也会与原研药不一致，从而影响临床疗效。对此，日本专家组一致认为：如采用人体BE试验对已上市大量药物进行再评价，无论是时间、费用和资源等诸多方面都面临巨大挑战，由此想到采用简单易行的溶出度试验来替代BE试验。与后者相比，前者可敏锐地揭示出不同来源制剂间的溶出行为是否一致，且一旦出现不一致，就极有可能出现在某类患者体内生物利用度不一致的情况。
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